Loading...
مشاوره

پاسخ به سوالات پزشکی شما

چه تفاوتی بین تست های غربالگری دوران بارداری و دوران نوزادی وجود دارد؟

تست های غربالگری دوران بارداری بیشتر جهت پی بردن به اختلالات کروموزومی مهمی که منجر به عقب ماندگی ذهنی می...

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت چهاردهم - هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک)

در ادامه مباحث قبلی به توضیح یک بیماری نسبتأ نادر در ایران که طی این پروسه مورد غربالگری قرار می گیرد، می پردازیم.

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت چهاردهم - هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک)

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران
(قسمت چهاردهم – مروری بر بیماری هایپرگلایسینمی غیر کتوتیک)


در ادامه مباحث قبلی به توضیح یک بیماری نسبتأ نادر در ایران که طی این پروسه مورد غربالگری قرار می گیرد، می پردازیم.

علت بیماری:
بیماری هایپرگلایسینمی غیر کتوتیک (Nonketotic Hyperglycinemia = NKH) جزو اختلالات اسیدهای آمینه بوده و مانند تمام بیماری‌های این‌گروه با الگوی وراثت اتوزوم مغلوب (autosomal recessive) به ارث رسیده و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. به همین دلیل شیوع آنها در ازدواج های فامیلی بیشتر است. ناقلین این بیماری فاقد علامت می باشند. پدر و مادر ناقل شانس انتقال 1 به 4 برای ایجاد بیماری برای فرزندانشان را دارند.

مولکول گلایسین بعنوان یک نوروترانسمیتر نیز عمل می کند (نوروترانسمیترها مواد شیمیایی هستند که به انتقال اطلاعات در سیستم عصبی کمک می کنند).

این بیماری ناشی از نقص در آنزیم شکننده گلایسین (Glycine Cleavage Enzyme) است که در حالت نرمال موجب شکسته شدن اسیدآمینه گلایسین می شود.

از اینرو در صورت عدم مصرف، این اسیدآمینه در خون، مایعات و بافتها به خصوص در مغز و طناب نخاعی به صورت توکسیک (سمی) تجمع می یابد و علائم عقب ماندگی ذهنی، تشنج و مشکلات تنفسی که سه شاخصه NKH هستند را ایجاد می کند. این آنزیم یک کمپلکس آنزیمی بزرگ است که توسط چندین ژن کد می شود.

دو فرم مختلف از این بیماری دیده می شود:
- فرم کلاسیک NKH: که خود به دو نوع شدید (Severe disorder) و خفیف دیده می شود.
- فرم واریانت NKH

البته تحقیقات اخیر فرم های دیگری را هم از این بیماری گزارش کرده اند که بسیار نادر می باشند، مانند:

- فرم کودکی Infantile form: معمولأ این بچه ها تا 6 ماهگی مشکلی ندارند و بتدریج دچار علائم عقب ماندگی و تشنج می شوند. در صورت عدم تشخیص، با افزایش سن عقب ماندگی ذهنی، ناتوانی های حرکتی و مشکلات رفتاری در آنها پدیدار می شوند.

- فرم آتیپیک Atypical forms: در سنین کودکی و بزرگسالی آغاز شده و طیف متغیری از مشکلات را در این گروه از بیماران می توان مشاهده نمود.

- هایپرگلایسینمیا گذرا Transient hyperglycinemia: در گروه نادری از بیماران، با گذشت زمان علائم بیماری بهبود می یابد. به این حالت اصطلاحأ هایپرگلایسینمیای موقت گفته می شود.

در این گروه از بیماران با افزایش سن سطح گلایسین نرمال و یا کمی بالاتر از نرمال می شود ولی در بعضی از بچه ها همین افزایش گذرای گلایسین موجب بروز عوارض ماندگاری نظیر ناتوانی ذهنی و تشنج می گردد.

آنزیم شکننده گلایسین از چهار پروتئین P, H, T و L تشکیل شده که هر کدام توسط ژن های مخصوص خود کد می شوند (P توسط ژن GLDC، H توسط ژن GCSH، T و L توسط ژن AMT). در 80% موارد، وقوع موتاسیون در ژن GLDC و در 15-10% موارد موتاسیون در ژن AMT عامل ایجاد NKH می باشد.

شیوع
شیوع این بیماری نادر بوده و حدود 1 به 76000 می باشد. شیوع این بیماری در فنلاند 1 به 55000 و در ایالت بریتیش کلمبیای کانادا 1 به 63000 گزارش شده است. این بیماری در تمام نژادها (ancestry) دیده می شود.
 
علائم بالینی
تاثیر این بیماری در افراد مختلف، بستگی به فرم آن دارد.
• زمان تولد: طبیعی.

• دوره نوزادی و شیرخوارگی: هفته اول بعد از تولد اولین علائم در فرم کلاسیک شدید بیماری به صورت کاهش شدید تونیسیته عضلانی، لتارژی (بی حالی)، خوب شیر نخوردن، تشنج، کوما و آپنه (تنگی نفس) است که نیازمند حمایت بوسیله ونتیلاتور (دستگاه تنفس مصنوعی) می باشد.

نیاز به دستگاه تنفس مصنوعی به طور تیپیک تا 10 الی 20 روز قبل از مرتفع شدن مشکل آپنه وجود دارد. تعداد زیادی از نوزادان مبتلا به فرم کلاسیک و شدید NKH در این دوران فوت می کنند، که بیشتر ناشی از نقص در بخش مراقبتهای ویژه نوزادان می باشد.

• دوران کودکی و نوجوانی: بیشتر بچه هایی که از عوارض فرم کلاسیک شدید NKH در دوران نوزادی نجات پیدا می کنند، دچار عقب ماندگی رشدی و ذهنی می شوند. تشنج بطور دائم بدتر شده و به سختی کنترل می شود. مشکلات مربوط به شیر خوردن و ارتوپدیک می تواند در این بچه ها ظاهر شود.

باز بودن مسیر تنفسی به دلیل ضعف شدید عضلانی کاهش یافته و می تواند عامل مرگ کودک شود. بدلایل نامشخص در پسربچه ها میزان زنده بودن بیشتر بوده وعوارض بیماری کمتر از دختر بچه ها دیده می باشد.

علائم بیماری در فرم کلاسیک خفیف NKH می تواند در دوره نوزادی و یا دیرتر آغاز شده و شبیه فرم کلاسیک شدید در دوران نوزادی می باشد.

مراحل پیشرفت رشد بیماران در این فرم در افراد مختلف بشدت متغییر و شامل محدوده ای از خفیف تا اساسی (profound) می باشد.

این گروه از مبتلایان می توانند راه بروند و بعضی از مهارتهای حرکتی را داشته باشند، ولی از طرف دیگر ممکن است دچار بیش فعالی و مشکلات رفتاری نیز باشند.

• فرم واریانت NKH بستگی به نوع موتاسیون رخ داده شده دارد. علائم مخصوص این بیماران عبارتند از: مشکلات انقباض عضلانی و تعادلی، مشکلات مربوط به اعصاب بینایی (نوروپاتی اپتیک)، مشکلات مربوط به ماده سفید مغز، ضعف عضلات قلبی، افزایش مقاومت به جریان گردش خون در ریه ها، اسیدوز، از دست دادن بعضی از مهارتهای کسب شده قبلی و تشنج. هر چند بیشتر این بچه ها فقط بعضی از این علائم را دارند.

• وضعیت هایی که سبب افزایش متابولیسم پایه می شود مثل بیماری های ویروسی تب زا، جراحی و بیماریهای گوارشی سبب ایجاد بحرانهای متابولیک در این بیماران می گردند.

غربالگری
• طی غربالگری بیماریهای متابولیک با استفاده از تست MS/MS، مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه گیری می شود.

• یکی از مارکرهایی که در این غربالگری اندازه گیری می شود تست گلایسین است که مارکر اولیه تشخیص بیماری NKH محسوب می گردد.

در صورتی که در غربالگری نتیجه تست فوق از نقطه مرزی (Cut off point) بالاتر باشد، تست MS/MS یک الی 2 روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار می شود. در صورت وجود نقص آنزیمی انتظار می رود مارکر فوق افزایش معنی داری پیدا کند.

• مارکرهای ثانویه: بعد از تائید افزایش گلایسین در دو مرحله، تغییرات مارکرهای ثانویه (افزایش نسبت گلایسین به آلانین که به طور نرمال باید کمتر از 3/2 باشد) در دو مرحله، نیز چک می شود.

در صورت مشاهده این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک "جواب خارج از محدوده نرمال" و به صورت "مشکوک از نظر اختلالات اسیدهای آمینه (به ویژه بیماری NKH)" گزارش شده و انجام تست های تائیدی توصیه می شود.


تشخیص با استفاده از تست های تائیدی
• اندازه گیری گلایسین و آلانین در خون به روش HPLC و اثبات افزایش نسبت گلایسین به آلانین در خون

• اندازه گیری گلایسین و آلانین در مایع آمنیون و اثبات افزایش نسبت گلایسین به آلانین در آن. افزایش گلایسین در مایع CSF (مایع مغزی – نخاعی) به تنهایی یک تست تشخیصی در NKH می باشد، هرچند باید مراقب آلودگی نمونه CSF با خون بود زیرا می تواند باعث افزایش کاذب گلایسین شود.

• افزایش نسبت گلایسین CSF به خون هم به عنوان یک مارکر تشخیصی در NKH استفاده می شود.

• اندازه گیری فعالیت آنزیمی در سلولهای بدست آمده از بیوپسی کبد.

• اندازه گیری ارگانیک اسیدهای ادرار: برای رد کتوتیک هایپرگلایسینمیا استفاده می شود. کتوتیک هایپرگلایسینمیا در بیماریهایی نظیر پروپیونیک اسیدمیا، متیل مالونیک اسیدمیا، ایزووالریک اسیدمیا و فقدان آنزیم بتا کتو تیولاز دیده می شود.

• انجام تست های ژنتیکی: امروزه تست های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می توان با آزمایش برروی بافت جنین و یا خون فرد مورد نظر مشخص نمود که آیا وی حامل ژن معیوبی هست یا خیر که در مورد این بیماری فرد از نظر وجود موتاسیون در ژنهای GLDC، GCSH و AMT بررسی می شود. این تست ها بیشتر بعنوان تائید (confirmatory test) استفاده می شوند.

• انجام Brain MRI: در این بیماران کمک کننده است، زیرا در MRI مغز این بیماران یک سری تغییرات با الگوی اختصاصی دیده می شود.
 
تشخیص قبل از بارداری
اگر در خانواده ای کودک مبتلا به بیماری NKH گزارش شده باشد باید در بارداری بعدی به روش PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis) وجود موتاسیون در ژنهای GLDC، GCSH و AMT مورد بررسی قرار گیرد.

تشخیص افتراقی با سایر بیماریها
از لحاظ بالینی احتمال اشتباه این بیماری با بعضی بیماریهای دیگر وجود دارد نظیر:

- هایپرگلایسینمی کتوتیک: که در بیماریهایی نظیر پروپیونیک اسیدمیا، متیل مالونیک اسیدمیا، ایزووالریک اسیدمیا و کمبود آنزیم بتا کتوتیولاز دیده می شود. در این بیماریها هم سطح گلایسین بدلیل تداخل در سیستم آنزیم شکننده گلایسین افزایش می یابد.

- هایپرگلایسینوریا: که به دو فرم خانوادگی (Familial Hyperglycinuria) و خوش خیم (Benign Hyperglycinuria) دیده می شود. در این بیماران سطح گلایسین ادرار افزایش می یابد.

- اختلالات موجود در سیستم پیرودوکسال- فسفات: مثل انسفالوپاتی وابسته به پیرودوکسال- فسفات. در هنگام کمبود ویتامین B6 (پیرودوکسال- فسفات) که ویتامین ضروری برای فعالیت آنزیم شکننده گلایسین است، سطح این اسیدآمینه افزایش می یابد.

- بیماران مبتلا به Transient NKH: در بعضی از کودکان که دچار آسیب مغزی می شوند، سطح گلایسین بطور موقت افزایش می یابد. علت این افزایش وجود نقص ژنتیکی در آنزیم های شکننده گلایسین نمی باشد و به محض اینکه جراحت مغزی بهبود می یابد سطح گلایسین خود به خود کاهش می یابد. جراحت های منجر به هایپوکسی – ایسکمیک عامل اصلی افزایش گلایسین می باشند.

- در بعضی از نوزادان در هنگام غربالگری دوره نوزادی، سطح گلایسین بالاست ولی کمبود آنزیم و موتاسیونی در ژن ها مشاهده نمی شود. این نوزادان هچگونه علامتی نداشته و مدتهای طولانی بدون علامت باقی می مانند. علت این پدیده تاکنون مشخص نشده است.

درمان
- هدف درمان در این بیماران بهبود پیامدهای بیماری می باشد و درمان کاملی برای این بیماران وجود ندارد.

- از بنزوات سدیم برای کاهش سطح گلایسین استفاده می شود. بنزوات با اتصال به گلایسین و تشکیل هیپورات (hippurate) و دفع از طریق ادرار باعث کاهش سطح گلایسین می شود. این درمان باعث کاهش تشنج و بهبود سطح هوشیاری می شود. سطح گلایسین در پلاسما باید بطور مرتب کنترل شود تا دوز موثر بنزوآت سدیم مشخص شده و وارد محدوده توکسیک نشود.

- برای کاهش تشنج و بهبودی هوشیاری بیمار می توان از دکسترومتورفان هم استفاده نمود. این دارو به رسپتورهای NMDA (N-Methyl D-Asparate) در مغز متصل می شود.

این رسپتور در بیماران مبتلا به NKH تحت اثر افزایش گلایسین بیش از حد تحریک می شود. گلوتامات هم به عنوان یک نوروترانسمیتر به این رسپتور متصل می شود.

دکسترومتورفان با اتصال به این رسپتور مانع از اتصال گلوتامات شده و در نتیجه از تحریک بیش از حد این رسپتور توسط گلایسین ممانعت می کند. در بیماران NKH که علائم بیماری تخفیف یافته است، دکسترومتورفان به هوشیاری و عوارض تشنج کمک می کند و درمان اولیه توأم با بنزوآت می تواند علائم رشدی و تشنج را سریعتر بهبود بخشد.

- کتامین (Ketamine) و فلبامات (Felbamate) از دیگر مهار کننده های رسپتور NMDA می باشند.

- کنترل تشنج در بیماران مبتلا به فرم کلاسیک NKH بسیار مشکل بوده و نیازمند استفاده از چندین ضد تشنج می باشد. باید دقت نمود که در این بیماران والپورات سدیم به هیچ وجه استفاده نشود، زیرا باعث عدم فعالیت آنزیم شکننده گلایسین می شود. ویگاباترین هم بدلیل عوارض جانبی نباید در کودکان استفاده شود.

- داروهای ضد تشنج استاندارد مثل فنوباربیتال و فنیتوئین در ابتدای بیماری تاثیری نداشته، ولی می توانند در سنین بالاتر برای کنترل تشنج مورد استفاده قرار گیرند.

- رژیم غذایی کتوژنیک در این بیماران مفید می باشد (سبب کاهش سطح گلایسین می شود).
 
پیش آگهی
درمان کامل در این بیماران وجود نداشته و کودکانی که از حملات دوران نوزادی نجات می یابند ممکن است دچار یک سری عقب ماندگی های ذهنی و جسمی دائمی گردند.

درمانهای بعدی فقط برای بهبود پیامدهای بیماری صورت می گیرد. یک سری ارزیابی رشدی و نورولوژیک نیز در سال اول زندگی برای این کودکان انجام می شود.

نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص:
• باید به والدین این گونه بیماران آموزش داده شود که نیاز به درمان مادام العمر بوده و رعایت نکات تغذیه ای این بیماران برای داشتن یک روند رشدی، سلامتی و تکامل طبیعی اجباری می باشد.

• در کودکان مبتلا به این بیماری، باید سطح گلایسین به صورت منظم چک و کنترل شود.

• بیمارانی که تحت درمان با بنزوآت هستند، باید سطح کارنیتین شان تحت کنترل قرار گیرد. کاهش کارنیتین در این افراد باید با مکمل های کارنیتین تحت درمان قرار گیرد.

• پیگیری درازمدت بیماری باید به والدین توصیه شود تا وضعیت نوزاد همیشه در حالت سالم قرار گیرد. مشورت با گروهی از مشاورین شامل متخصص اطفال، ژنتیک و تغذیه نیز باید صورت بگیرد.

• مشاوره ژنتیک برای تشخیص مولکولی بیماری و تعیین ریسک ابتلاء فرزند بعدی (در صورت داشتن تصمیم به بارداری در آینده) توصیه می شود.


لطفاً برای ارسال نظر ابتدا وارد حساب کاربری خود بشوید
اگر تاکنون ثبت نام نکرده اید ، روی این لینک کلیک کنید
ابزارها

جستجو در سایت

 

ورود به سایت

نام کاربری:
کلمه عبور: