Loading...
مشاوره

پاسخ به سوالات پزشکی شما

چه تفاوتی بین تست های غربالگری دوران بارداری و دوران نوزادی وجود دارد؟

تست های غربالگری دوران بارداری بیشتر جهت پی بردن به اختلالات کروموزومی مهمی که منجر به عقب ماندگی ذهنی می...

مروری بر بیماری فنیل کتونوری (PKU)

بیماری فنیل کتونوری (PKU ,Phenylketonuria) یک بیماری متابولیک ارثی است که در آن میزان نوعی ماده شیمایی (اسید آمینه) در خون افزایش می یابد.

مروری بر بیماری فنیل کتونوری (PKU)

مروری بر بیماری فنیل کتونوری (PKU)

علت بیماری:

بیماری فنیل کتونوری (PKU ,Phenylketonuria) یک بیماری متابولیک ارثی است که در آن میزان نوعی ماده شیمایی (اسید آمینه) در خون افزایش می یابد. نام این ماده "فنیل آلانین" است (یک اسید آمینه بزرگ و خنثی) و همراه غذا وارد بدن شده، در ساخت پروتئین ها نقش دارد. این ماده در غذا های پروتئینی (مانند لبنیات، تخم مرغ، انواع گوشت، حبوبات ) و بعضی شیرین کننده های مصنوعی (موسوم به آسپارتام) وجود دارد. در بیماران مبتلا به PKU بدن فرد نمیتواند این اسید آمینه را به مصرف برساند. از این رو میزان فنیل آلانین در خون و بدن افزایش یافته و در صورت عدم درمان موجب مشکلات جدی نظیر عقب ماندگی ذهنی می گردد.

در این بیماری، ژنی که مسئول ساخت آنزیم "فنیل آلانین دهیدروژناز، PAH" است و روی کروموزوم 11 واقع شده است، بدلیل وقوع جهش (موتاسیون) دچار مشکل شده است. از این رو آنزیم به مقدار کافی ساخته نشده ویا به صورت غیر طبیعی ساخته می شود و فرد مبتلا نمی تواند "فنیل آلانین " را به مصرف برساند ( این آنزیم جهت تبدیل فنیل آلانین به یک اسیدآمینه دیگر به نام "تیروزین" لازم است). بدیهی است افزایش فنیل آلانین در بدن حالت سمی داشته و باعث آسیب به قسمت های مختلف می شود. الگوی وراثتی این اختلالات، الگوی اتوزومال مغلوب است و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. به همین دلیل شیوع این بیماریها در ازدواج های فامیلی بیشتر است.

در تبدیل فنیل آلانین به تیروزین، دو آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I و II نقش دارند که کوفاکتور آنزیم I، بیوپترین (یکی از مشتقات اسید فولیک) بوده و در انتقال هیدروژن نقش دارد و کوفاکتور آنزیم II، NADPH می باشد. طی فرآیند اکسیداسیون فنیل آلانین و تشکیل تیروزین این آنزیم باعث اکسید شدن تتراهیدرو بیوپترین (BH4) به کوئینونوئید دی هیدرو بیوپترین (qBH2) می شود. بنابراین تترا هیدرو بیوپترین یک کوفاکتور حیاتی در این مسیر متابولیسمی است. این کوفاکتور از دو مسیر تامین می شود:

1- بیوسنتز بیوپترین: در حضور آنزیم Pyruvoyltetrahydropterin Synthase از 7,8-Dihydroneopterin triphosphate ساخته می شود.

2- بازسازی بیوپترین: از دو طریق صورت می گیرد:

- در حضور آنزیم Dihydriopteridine Reductase، کوئینونوئید دی هیدروبیوپترین به تترا هیدرو بیوپترین تبدیل می شود.

- در حضور آنزیم Dihydrofolate Reductase، دی هیدروبیوپترین به تترا هیدرو بیوپترین تبدیل می شود.

از طرف دیگر فنیل آلانین به صورت نرمال به مقدار کم در حضور یک آنزیم ترانس آمیناز و اسید آلفا کتوگلوتاریک به اسید فنیل پیروویک تبدیل می شود. مازاد فنیل آلانین در این پروسه تبدیل به تیروزین شده و به راحتی از طریق کلیه ها دفع می شود. اسید فنیل پیروویک به کمک یک آنزیم دکربوکسلاز به اسید فنیل استیک تبدیل می شود و یا توسط یک آنزیم دهیدروژناز احیاء شده و اسید فنیل لاکتیک را تولید می کند. که به این سه اسید اجسام کتونی[1] گفته شده و از طریق کلیه ها دفع می گردد. فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I، موجب بروز بیماری فنیل کتونوری کلاسیک می شود.

بنابراین بر اساس این مسیر متابولیسمی بیماری PKU در سه زیر گروه ذیل قرار می گیرد:

1- بیماری فنیل کتونوری کلاسیک: ناشی از فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I

2- نقص در بیوسنتز کوفاکتور بیوپترین (Biopterin defect in cofactor biosynthesis = BIOPT-BS و یا Biopterin Cofactor biosynthesis و یا Pyruvoyltetrahydropterin Synthase Deficiency) که بیماری بسیار نادری بوده و شیوع آن 1 به یک میلیون می باشد.

3- نقص در بازسازی کوفاکتور بیوپترین (Biopterin Defects in Cofactor Regeneration = BIOPT-REG و یا Dihydriopteridine Reductase Deficiency) که بیماری بسیار نادری بوده و شیوع آن 1 به یک میلیون می باشد.

 

ژنتیک و نحوه وراثت PKU

این بیماری به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می رسد. یعنی برای اینکه نوزاد به این بیماری مبتلا باشد، باید از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد (به عبارتی والدین این نوزادن هر یک دارای یک نسخه از ژن معیوب هستند ولی چون یک نسخه ژن سالم را نیز دارند، از این رو علائمی از خود بروز نمی دهند).

 

شیوع:

در آمریکا از هر 10000 تا 15000 نوزادی که متولد می شود، یکی دچار این بیماری است ولی چون از دهه 1960 تاکنون تمام نوزادان از نظر وجود بیماری PKU غربالگری می شوند، از این رو کمتر با موارد دارای علامت مواجه می شویم. بالاترین شیوع این بیماری در ترکیه 1 به 2600، ایرلند 1 به 4500 و اسکاتلند 1 به 5300 گزارش شده است. بیماری PKU در ایران با شیوع 1:5000 (سالیانه بین 300 تا 400 نوزاد مبتلا به PKU در ایران متولد می شوند).

 

علائم کلینیکی:

این بیماری ممکن است اشکال خفیف تا شدیدی داشته باشد. شکل شدید آن Classical PKU نام دارد. نوزادان مبتلا به این فرم تا چند ماه اول عمر طبیعی به نظر می رسند. اما در صورت عدم درمان با شیرخشک مخصوص دچار عقب ماندگی ذهنی و مشکلات رفتاری می شوند.

دختران و پسران مبتلا به PKU ممکن است دچار اگزما بوده و رنگ چشمشان آبی، و پوست و موی آنها در مقایسه با سایر افراد خانواده روشن تر باشد (زیرا در بدن این افراد ملانین به اندازه کافی تولید نمی شود). یک نکته جالب در مورد این افراد آن است که در هنگام افزایش فینل آلانین، مثلاً در مواردیکه تحت درمان قرار نگرفته یا غذای حاوی فنیل آلانین مصرف کرده باشند، از ادرار، نفس، پوست و موم گوش آنها بوی موش یا کپک استشمام می شود.

درافراد مبتلا به فرم های متوسط تا خفیف بیماری، شدت عقب ماندگی ذهنی کمتر است مگر آنکه از شیرخشک مخصوص تغذیه نکنند. افراد مبتلا به فرم بسیار خفیف (هایپرفنیل آلانینمی، hyperphenylalaninemia) ممکن است نیازی به رعایت رژیم غذایی خاص نداشته باشند.

در غیاب آنزیم های فنیل آلانین هیدروکسیلاز، سطح فنیل آلانین و اسید فنیل پیروویک افزایش یافته و اثرات توکسیکی بر روی سلولهای عصبی برجا می گذارد. این نوزادان در بدو تولد علائم چندانی نداشته ولی بیشتر والدین این نوزادان از خواب آلودگی و یا خوب شیر نخورندن شکایت دارند. در صورت عدم تشخیص و عدم درمان و یا عدم رعایت رژیم غذایی مخصوص و به موقع این بیماران، منجر به اسپاسم شدید عضلانی، اختلال رشد قابل اهمیت، کاهش ضریب هوشی، تشنج، تهوع، استفراغ، راش های پوستی شبه اگزما، بوی بدن و ادرار شبه موش (mousy body odor) که ناشی از ترشح اسید فنیل استیک در عرق و ادرار بیماران می باشد، رنگ پوست و موی روشنتر از سایر اعضای خانواده، اختلالات رفتاری (disturbed behavior)، بیش فعالی، اختلال بیش فعالی همراه با کاهش توجه ( attention deficit hyperactivity disorder = ADHD) و در بچه های بزرگتر ویرانگر (از لحاظ روانشناسی) می شود.

 

غربالگری نوزادان:

این بیماری معمولاً در زمان انجام تست های غربالگری بعد از تولد، (دوره نوزادی) تشخیص داده می شود. ولی این تست را باید برای هر کس که دارای علائم عقب ماندگی ذهنی و تاخیر در رشد است، صرف نظر از سن وی، مد نظر داشت. زیرا در موارد نادرنتیجه تست غربالگری دوره نوزادی به طور کاذب نرمال می شود ( و در نتیجه نوزاد مبتلا شناسایی نمی شود).

بطور کلی:

  • طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه گیری می شود.
  • از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از اسیدهای آمینه فنیل آلانین و تیروزین نام برد، که بعنوان مارکرهای اولیه غربالگری PKU محسوب می گردند.
  • در فرم کلاسیک بیماری سطح فنیل آلانین افزایش و سطح تیروزین کاهش می یابد ولی در دو فرم دیگر بیماری یعنی BIOPT-BS و BIOPT-REG فقط افزایش فنیل آلانین مشاهده می شود.
  • در صورتی که درغربالگری نتیجه تست های فوق غیرطبیعی باشد، باید تست MS/MS 1 الی 2 روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم تغییرات بیشتری پیدا خواهند کرد.
  • مارکرهای ثانویه: بعد از تائید تغییرات مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکر ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز با محاسبه نسبت زیر چک می شود:

افزایش نسبت های فنیل آلانین/تیروزین در هر سه فرم بیماری (بیشتر از 9/1)

در صورت مشاهده این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و بعنوان یک تست "مشکوک" از نظر اختلالات اسیدهای آمینه (به ویژه PKU) گزارش و انجام تست های تائیدی یا تشخیصی برای تائید تشخیص بیماری توصیه می گردد.

 

تشخیص:

  • انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ی پلاسما: به صورت افزایش فنیل آلانین و کاهش تیروزین
  • انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ی ادرار: به صورت افزایش دفع ادراری فنیل آلانین مشخص می شود.
  • انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار: که به صورت افزایش آلفا کتو اسیدها و هیدروکسی اسیدها نظیر phenyllactate، phenylpyrovate، 4- Hydroxy phenylacetate، 4- Hydroxy phenylpyrovate،
  • 2- Hydroxy phenylacetate و mandelate خود را نشان می دهد.
  • اندازه گیری بیوپترین ادرار
  • استشمام بویی شبیه بوی موش یا کپک از ادرار، نفس، پوست و موم گوش
  • انجام تست های ژنتیکی: امروزه تست های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می توان در بافت جنین و یا فرد مورد نظر مشخص نمود که آیا حامل ژن PKU هست یا خیر. موتاسیون ژن PAH،

 

درمان:

درمان به طور کامل در PKU وجود ندارد. ولی می توان با محدود کردن مصرف پروتئین (فنیل آلانین) و استفاده از رژیم های غذایی خاص این بیماران (رژیم کم پروتئین همراه با مصرف ویتامین و مواد معدنی + استفاده از شیر خشک مخصوص) می توان از عقب ماندگی ذهنی این بیماران پیشگیری نمود. این رژیم غذایی باید تا آخر عمر رعایت گردد. بخصوص در زنان و در سالهایی که احتمال بچه دار شدن آنها وجود دارد و نیز در دوران بارداری (زیرا حتی اگر جنین سالم باشد، در صورت افزایش میزان فنیل آلانین در خون مادر، می تواند آسیب هایی در جنین ایجاد نماید). غذاهایی که حاوی فنیل آلانین بالایی می باشد نظیر: سویا، سفیده تخم مرغ، گوشت فوک (seal meat)، میگو، سینه مرغ، ماهی، تنقلات، تن ماهی و بوقلمون در این افراد ممنوع است. برعکس غذاهای سرشار از نشاسته مثل سیب زمینی و ذرت و همینطور غذاهای نظیر نان و پاستا در این افراد مجاز است.

 

پیش آگهی:

تنها 5-2% مبتلایان به این بیماری در صورت عدم درمان از هوش طبیعی برخوردار خواهند بود ولی افرادی که تحت درمان قرار گرفته اند و رژیم خود را بخوبی رعایت می کنند، پیش آگهی بیماری شان معمولاً خوب است و از هوش طبیعی نیز برخوردارند. البته مشخص شده در صورت قطع رژیم مخصوص، بهره هوشی این افراد نیز رو کاهش می یابد. افزایش میزان فنیل آلانین در خون می تواند با علائم روانی (اضطراب، افسردگی، افکار پارانوییدی، اختلا وسواس اجباری ...) نیزهمراه باشد. زیرا افزایش فنیل آلانین می تواند بر مغز اثر بگذارد و منجر به مشکلات روانی- عصبی در فرد مبتلا گردد.

در مورد زنانی که در دوران بارداری دچار افزایش فینل آلانین خون می شوند، احتمال زیادی وجود دارد که فرزند آنها با عقب ماندگی ذهنی، کوچکی سر، مشکلات قلبی و رشدی بدنیا آید (زیرا در دوران جنینی در معرض فنیل آلانین زیادی قرار گرفته است).

 

منابع:

https://www.genome.gov/25020037

https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001166.htm

http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/phenylketonuria/basics/treatment/con-20026275

http://www.medmerits.com/index.php/article/phenylketonuria/P10



Free Fatty Oxidation (=FFO) 3:



لطفاً برای ارسال نظر ابتدا وارد حساب کاربری خود بشوید
اگر تاکنون ثبت نام نکرده اید ، روی این لینک کلیک کنید
ابزارها

جستجو در سایت

 

ورود به سایت

نام کاربری:
کلمه عبور: