Loading...
مشاوره

پاسخ به سوالات پزشکی شما

چه تفاوتی بین تست های غربالگری دوران بارداری و دوران نوزادی وجود دارد؟

تست های غربالگری دوران بارداری بیشتر جهت پی بردن به اختلالات کروموزومی مهمی که منجر به عقب ماندگی ذهنی می...

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت هجدهم – سیترولینمیا تیپ I و II)

در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از اختلالات ديگري که در این تست مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی افزایش سطح سیترولین خون می پردازیم.

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران  (قسمت هجدهم – سیترولینمیا تیپ I و II)

آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران

(قسمت هجدهم – سیترولینمیا تیپ I و II)

 

 

در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از اختلالات ديگري که در این تست مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی افزایش سطح سیترولین خون می پردازیم.

بیماری سیترولینمیا

بیماری سیترولینمیا (Citrullinemiaیکی از بیماریهای مهم مرتبط با اختلالات چرخه اوره می‌باشد. اختلالات چرخه اوره با افزایش آمونیاک خون همراه هستند. در چرخه اوره پنج آنزیم، یک کوفاکتور و در نهایت دو پروتئین انتقالي مشاركت دارند. نقص در هر یک از آنزیم های موجود در چرخه مذكور و همچنین نقص در کوفاکتور NAGS منجر به افزایش و تجمع آمونیاک در بدن خواهد شد. 

بیماری سیترولینمیا (که از طريق مشاهده افزایش آمونیاک خون مشخص می‌ گردد) به دلیل وجود نقص در دو آنزیم آرژینینوسوکسینیک اسید سنتتاز و آرژینینوسوکسینک اسید لیاز بوجود می‌آید. 

 در سیکل (=چرخه)  اوره،  سیترولینِ تولید شده (در ماتریکس میتوکندری)  به خارج از میتوکندری ( يعني به داخل سیتوزول) منتقل شده و در حضور آنزیم آرژینینوسوکسینات سنتتاز و یک مولکول اسید آسپارتیک و مصرف یک مولکول ATP و آمونیاک (NH4+)، اسید آرژینینوسوکسینیک را به وجود می آورد. سپس اسید آرژینینوسوکسینیک تحت اثر آنزیم آرژینینوسوکسیناز (لیاز) آرژنین و فومارات را توليد می کند.

 بنابراین وظیفه این دو آنزیم، هضم اسیدهای آمینه آسپارتات و آرژینوسوکسینات و دفع آمونیاک از بدن می‌باشد و نقص آنها با افزایش شدید آمونیاک و اسیدآمینه سیترولین در خون و کاهش آرژنین همراه خواهد بود. افزایش آمونیاک خون این بیماران، معمولاً به دنبال یک دوره گرسنگی طولانی، در هنگام عفونت و بیماری و یا بعد از دریافت مقدار زیادی پروتئین رخ مي دهد. افزایش سطح این مواد در خون، می‌تواند باعث ایجاد آسیبهای مغزی و حتی مرگ گردد.

سابقه مرگ زودهنگام در خانواده یکی از نكات مهم اين بيماري است که در شرح حال بیماران باید از والدین گرفته شود.

 

 

توارث:

 اين نقص معمولاً از الگوي وراثتي اتوزومال مغلوب پيروي مي‌كند. در اين الگو بيماران مبتلا باید دو كپي از ژن جهش يافته را براي بروز علائم داشته باشند. افرادي كه داراي يك ژن معیوب هستند، ناقل خوانده مي‌شوند و علائم بیماری را نشان نمي‌دهند، اما مي‌توانند ژن معیوب را به فرزندان خود منتقل كنند. وقتی هر دو والد ناقل باشند، 25% احتمال تولد کودک سالم، 50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به سيترولينمي در هر بارداری براي آنها وجود دارد. 

 

شیوع سیترولینمیا

  برخی منابع شیوع تیپ یک سیترولینمی را حدود 1 مورد در هر 57000 تولد ذکر کرده‌اند. تیپ دو این بیماری (که معمولاً در ژاپنی‌ها دیده می‌شود)، شیوع کمتری داشته و حدود 1 مورد در هر 100000 تا 200000 گزارش شده است. اما پیش‌بینی می‌شود شیوع این بیماری در کشورهایی همانند ایران، که ازدواجهای فامیلی در آنها رايجتر بوده  و از طرفي ضریب درون همسری بالایی دارند، بيشتر باشد ( اين ضريب عبارت است از احتمال به ارث بردن یک جفت آلل توسط یک فرد از جد خود از طریق والدین).

 

علائم بالینی

بیماری سیترولینمی دوتیپ (=نوع) مختلف دارد:

تيپ يك:  موتاسیون در ژن ASS1 منجر به ایجاد تیپ یک بیماری سیترولینمی (نقص آرژینینوسوکسینیک اسید سنتتاز) می‌گردد. در این تیپ بیماری به دلیل نقص آنزيمِ آرژینوسوکسینیک اسید سنتتاز، ميزان آرژینوسوکسینات در خون بیماران کاهش و ميزان سیترولین افزایش می‌یابد. 

علائم تیپ یک این بیماری که سیترولینمی کلاسیک نیز خوانده می‌شود، معمولاً در روزهای ابتدای تولد دیده می‌شود. نوزادان مبتلا در ابتدای تولد سالم به نظر می‌رسند، ولی هنگامی که آمونیاکِ خون آنها افزایش می‌یابد، معمولاً دچار علائمي مانند سستی و ضعف، اشکال در شيرخوردن، استفراغ و کاهش هوشیاری می‌شوند.

  • زمان تولد: طبیعی.
  • دوره نوزادی: چند روز پس از تولد، نوزاد دچار بی اشتهایی، استفراغ و خواب آلودگی می‌شود که سریعاً به سمت اغمای عمیق و سپس آپنه (= قطع تنفس) و مرگ پيش مي رود. تشنج، افزایش و سپس کاهش تونوس عضلانی نوزاد، عدم پاسخ به تحریک ها، بزرگی کبد و افزایش ترانس آمینازهای کبدی هم مشاهده می‌گردد.
  • دوره شیرخوارگی: این دوره با بروز اشکال تدریجی در تغذیه و استفراغهای مکرر یا در برخی موارد  با بزرگی کبد و افزایش ترانس آمینازهای کبدی همراه می‌باشد. افزایش احتمالی زمان پروترومبین و زمان نسبی ترومبوپلاستین نیز ممکن است رخ دهد. در این دوره، حملات افزایش آمونیاک خون همراه با استفراغ، خواب آلودگی، سردرد، ترمور، تشنج یا عدم تعادل، درجاتی از عقب ماندگی ذهنی و کوچک شدن مغز و ضعف اسپاستیک اندامهای تحتانی نیز مشاهده می‌شود.
  • دوره بزرگسالی: با علائمی نظیر تکلم نامفهوم، تحریک پذیری، بیخوابی، دلیریوم (=مَنگي) علی‌رغم طبيعي بودن هوش ، رفتارهای عجیب، حملات مانیا یا سایکوز (=روان پريشي) واضح، تمایل شدید به مصرف غذاهای غنی از آرژینین (مانند نخود، لوبیا و بادام زمینی) و ضعف اسپاستیک اندامهای تحتانی تظاهر می‌کند.

فرم خفیف ‌تری از تیپ یک سیترولینمی ممکن است در دوران کودکی و بزرگسالی نیز بروز نمايد. در این فرم كه شروع دیرهنگامي دارد، سردردهای شدید، کاهش نسبی بینایی، ضعف ماهیچه‌ها، آتاکسی و بیحالی ديده مي شود. تعداد اندکی از افرادی که موتاسیونهای تیپ یک را دارند هیچگاه علائمی از این بیماری را بروز نمی‌دهند.

تيپ دو: موتاسیون در ژن ASL موجب ایجاد تیپ دو (نقص آرژینینوسوکسینیک اسید لیاز) می‌شود. در این تیپ بیماری به دلیل نقص آرژینوسوکسینیک اسید لیاز، ميزان آرژینوسوکسینات و سیترولین در خون بیماران افزایش می‌یابد. تیپ دو به طور عمده سیستم عصبی فرد را درگیر مي كند و باعث گیجی، بیقراری، از دست دادن حافظه، رفتارهای غیر طبیعی (تحریک‌پذیری بالا و بیش فعالی)، تشنج و کوما می گردد. در بعضی از مبتلایان این علائم در بزرگسالی بروز می‌یابند و می‌توانند زندگي فرد را با خطر مواجه سازند. 

علائم تیپ دو سیترولینمی در بزرگسالان (CTLN2 = Adult-onset type II citrullinaemia) معمولاً به دنبال یک عفونت، جراحی، استفاده از یک درمان خاص یا دریافت میزان بالای الکل شروع می‌شود. 

تیپ دو بزرگسالان ممکن است در افرادی دیده شود که در دوران کودکی از نوعي اختلال کبدی بنام کلستاز داخل کبدی نوزادی رنج مي برده اند (NICCD = Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency، این بیماری در نتیجه کمبود سیترین ایجاد می‌گردد). سیترین بعنوان یک مولکول ناقل میتوکندریال در نقل و انتقال اسید آمینه آسپارتات و گلوتامات از غشاء ها (liver mitochondrial aspartate/glutamate transporter) نقش دارد. فرم NICCD،  به عنوان تیپ دو سیترولینمی با شروع در دوره نوزادی نیز ناميده می‌شود.

           

غربالگری

  • طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه گیری می شود.
  • از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد، که بعنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می گردند. 
  • غربالگري نوزادان به وسيله تكنيك TMS سطح بالايي از سیترولین را در هر دو تیپ بیماری سیترولینمی نشان مي‌دهد. مقدار سیترولین در نقص آرژینینوسوکسینیک اسید سنتتاز تا 100 برابر میزان طبیعی آن مي‌رسد.
  • در بيماران مبتلا به نقص آرژینینوسوکسینات لیاز، سطح قابل اندازه‌گيري از آرژینوسوکسینیک اسید در پلاسماي فرد وجود خواهد داشت (در نوزادان نرمال سطح این ماده به حدی پایین است که اصلاً در پلاسما قابل اندازه‌گیری نيست).
  • در صورتی که درغربالگری نتیجه تست های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS يك تا دو روز بعد با خونگیری مجدد تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی، میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهند کرد.
  • مارکرهای ثانویه: بعد از تائید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز با محاسبه نسبت های زیر چک می شود:

افزایش نسبت های آرژینینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از 95/5)

در صورت مشاهده افزایش نسبت های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و بعنوان یک تست "مشکوک" از نظر سیترولینمی تیپ I و یا II  گزارش و انجام تست های تائیدی یا تشخیصی برای تائید تشخیص بیماری توصیه می گردد.

 

تست های تشخیصي:

  • انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه ی پلاسما به روش HPLC: افزایش شدید سیترولین، افزایش آلانین و گلوتامین و در اغلب موارد كاهش  اسید آسپارتیک و آرژنین. افزایش آرژینینوسوکسینیک اسید در تیپ II بیماری و کاهش آن در تیپ I بیماری دیده می شود.
  • انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه ی ادرار: به صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه بویژه سیترولین مشخص می شود.
  • اندازه گيري آمونياك و لاكتات خون: افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون در حالیکه سطح قند خون نرمال است.
  • اندازه گيري فعاليت آنزيمي: فعاليت هردو آنزيم را مي‌توان از طريق بيوپسي كبد اندازه‌گیری نمود. 
  • انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار: بخصوص افزایش اسیداروتیک ادرار مشاهده می شود.
  • انجام تست های ژنتیکی: ژن‌های درگیر در هر دو تیپ بیماری (ASS1 در تیپ یک وSLC25A13 در تیپ دو) و جهش‌های آنها قابل شناسايي مي باشند.

 

تشخیص قبل از تولد         

با بررسی فعالیت آنزیم هاي مذكور در آمنیوسیت ها  و یا پرزهای کوریونی می توان بيماري را قبل از تولد تشخیص داد. در صورت وجود جهش در هر دو والد، از بررسی DNA جنين براي تشخيص قبل از تولد نيز مي‌توان استفاده نمود. علاوه بر آن در جنين هاي مبتلا به نقص آرژینینوسوکسینات لیاز، حضور آرژینوسوکسینیک اسید در مايع آمنيوتيك در تشخيص قبل از تولد نيز بسيار كمك خواهد كرد.

 

درمان

به نظر مي‌رسد که علائم بيماري سیترولینمی، بیشتر ناشي از پيامدهاي  افزایش آمونیاک باشد تا تجمع سیترولین. جهت درمان افزایش حاد آمونیاک خون، می‌توان بیمار را همودیالیز کرد. تزريق وريدي آرژنين منجر به پاكسازي آمونياك (به وسيله تشكيل سیترولین و گلايسين) در هر دو نقص خواهد شد.  اين متابوليت‌ها (سیترولین و گلایسین) هر دو  به وسیله ادرار از بدن دفع می‌شوند و نيتروژن اضافي را از آمونياك مي‌گيرند. بيماراني كه از دوران نوزادی نشانه‌هاي بيماري را دارند، بايد رژیم غذایی خاصی را رعایت کنند. غذاهای طبی و شیر خشک‌های مخصوص برای این نوزادان در دسترس می‌باشد. برای کودکان نیز رژیم غذایی کم‌پروتئین و پرکربوهیدرات  توصیه می‌شود.

اغلب کودکانی که بعد از تولد سریعاً تحت درمان قرار می‌گیرند، از يك زندگی عادی همراه با رشد و نمو و هوش طبیعی برخوردار خواهند شد. درمان فوری احتمال افزایش آمونیاک خون را کاهش می‌دهد. در برخی از بیماران، علیرغم درمان باز هم حملات ناگهانی افزایش آمونیاک خون دیده می‌شود. در این کودکان آسیبهای مغزی، مشکلات یادگیری، عقب‌ماندگی ذهنی و تشنج مشاهده می‌شود.

 محدودیت دريافت پروتئین جزو لاینفک رژیم غذایی این بیماران برای تمام عمر می باشد (موثرترین درمان براي بیماران مبتلا به سیترولینمی، رعایت (استفاده از) رژیم غذایی کم پروتئین است). 

غذاهایی که پروتئین بالايي داشته و باید از رژیم حذف و یا مقدار آنها بشدت محدود شود عبارتند از: شیر و ترکیبات لبنی، گوشت و مرغ، ماهی، تخم مرغ، سبزیجات خشک شده، باقلاي خشک شده و مغزها (بادام، پسته، گردو و غیره). دریافت مقدار زیادی از این مواد خوراکی، باعث افزایش سطح آمونیاک خون می شود. بسیاری از میوه ها و سبزیجات مقدار کمی پروتئین دارند و می توانند به مقدار معینی استفاده شوند. بهيچوجه تمام پروتئین را از رژیم غذایی کودک حذف نکنید. کودکان مبتلا به سیترولینمی به مقداری پروتئین برای رشد مناسب نیازمندند. هرگونه تغییر در رژیم غذایی باید با اجازه متخصص تغذیه باشد.

 

غذاهای طبی و شیر خشکهای مخصوص

غذاهای طبی كم پروتئين مخصوصي به صورت آرد، ماکارونی و برنج تهيه شده اند  که مناسب افراد مبتلا به اختلالات اسیدهای آمینه می باشند. متخصص تغذیه به شما خواهد گفت که چگونه می توانید از این غذاها در برنامه غذایی کودکتان استفاده کنید. علاوه بر رژیم غذایی کم پروتئین، ممکن است به کودک شما شیر خشک های خاصي نیز تجویز شود. در این شیر خشک ها مقادیر مناسبي از پروتئین و دیگر مواد غذایی لازم برای رشد کودک وجود دارند. پزشکان به شما خواهند گفت که کدام شیر خشک و چه مقدار از آن برای کودک شما مناسب است. برنامه غذایی فرزند شما به چندین پارامتر(=عامل) وابسته است همانند: سن و وزن کودک، حال عمومی  و روند درمان کودک.

بطور کلی اهداف درماني عبارتند از: 

   -كاهش آمونياك خون:  میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰ میکرومول در لیتر (۱۳۵ میکروگرم در دسی لیتر) برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانس ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری ترین موارد در طب متابولیک است که باید بشدت و فوراً درمان شود. بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه گیری متناوب آمونیاک استفاده نمود. 

   - کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون

   - تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید بطور منظم غلظت آنها پایش شود). می توان از مکمل هایی که حاوی مقادیر ویژه ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده اند به همراه تجویز ویتامین ها و کلسیم استفاده نمود.

   -  تجویز منبع جایگزین های دیگر انرژی، مثل گلوکز، تا تولید داخلی انرژی (در اثر تجزيه پروتئین ها و در نتیجه تولید آمونیاک) مهار شود.

   - تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به منظور حذف ترکیبات نیتروژن دار در کبد (اين مواد با گلایسین  تركيب شده و در نتیجه دفع ادراری آن را آسان می‌ كنند)

   -  تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد هاپیرآمونیا در موارد ابتلاء فرد به هایپرآمونیوم تیپ I می باشد.

   امروزه گزارشاتی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد نيز ارائه شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی های علمی بیشتري می باشد.

 

پیش آگهی          

تشخیص و درمان به موقع  بیماری، از وقوع بسیاری از آسیب‌های جدی در این کودکان و مرگ زودهنگام آنها جلوگیری می‌کند. درمان شدید و به موقع در این بیماران پیش آگهی خوبی دارد اما عدم درمان، عوارض شدید و تهدید کننده ای را در پي خواهد داشت مانند: عقب ماندگی ذهنی، عدم تعادل، ترمور (=رعشه)، نارسایی تخمدان، تاخیر تکلم و آب مروارید (اگر درمان با تاخیر و از سه ماهگی شروع شود) و ریزش مو (بدلیل عدم مصرف کافی پروتئین ها).

بطور کلی پیش آگهی (ميزان) آسیب مغزی در بیماران فوق به موارد ذيل بستگی دارد: 

             - مدت زمان افزایش آمونیاک 

             - تعداد حملات راجعه   

 

نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص:

  • باید به والدین این گونه بیماران آموزش داده شود که نیاز به درمان مادام العمر بوده و رعایت نکات تغذیه ای این بیماران برای برخورداري از یک روند رشد، سلامت و تکامل طبیعی اجباری می باشد.
  • این بیماران باید توسط یک متخصص بیماریهای متابولیک تحت مراقبت منظم قرار گیرند.
  • پیگیری درازمدت بیماری باید به والدین توصیه شود تا وضعیت نوزاد همیشه در حالت سالم قرار گیرد. مشورت با گروهی از مشاورین شامل متخصص اطفال، ژنتیک و تغذیه نیز باید صورت بگیرد و والدین باید بدانند که کوچکترین تخطی از رژیم غذایی می تواند مرگ فرزندشان را به همراه داشته باشد.
  • مشاوره ژنتیک برای تشخیص مولکولی بیماری و تعیین ریسک ابتلاء فرزند بعدی (در صورت داشتن تصمیم به بارداری در آینده) توصیه می شود.   

 

 


لطفاً برای ارسال نظر ابتدا وارد حساب کاربری خود بشوید
اگر تاکنون ثبت نام نکرده اید ، روی این لینک کلیک کنید
ابزارها

جستجو در سایت

 

ورود به سایت

نام کاربری:
کلمه عبور: