آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت دوم – کلیات) - بروز شده

بروز شده در تاریخ: 96/05/29

در ادامه مبحث قسمت اول، مشخص شد که تشخیص به موقع یک بیماری متابولیک طی پروسه غربالگری نوزادان دارای مزایای ذیل خواهد بود:

- انجام اقدامات درمانی مناسب و به موقع برای نوزاد مورد نظر

- ارائه توصیه های ژنتیکی لازم برای نوزاد و والدین

- در نظر گرفتن تشخیص های صحیح دوران بارداری برای بارداری های آینده

 
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال ) قرار می گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:

1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه ای باشد که انجام غربالگری موجه به نظر برسد.

2- سرانجام بیماری مورد نظر در صورت عدم درمان به خوبی مشخص شده باشد.

3- به طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر و یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.

4- برای بیماری مورد نظر درمان موثری موجود باشد به نحوی که بتواند ازعوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری نماید.

5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری مورد نظر را شناسایی کند.

6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.

7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری مورد نظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین تر باشد.

 

برخی بیماریها ازهمه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها بعنوان بیماری پایه در برنامه های غربالگری گنجانده شده است.

بیماری PKU در صورت عدم درمان می تواند موجب عقب ماندگی ذهنی نوزاد گردد و حتی وی را نیازمند نگه داری طولانی مدت در مراکز نگهداری عقب ماندگان ذهنی گرداند و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل نماید.

اما تشخیص به موقع آن و انجام مداخلات تغذیه ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود.

تست غربالگری ارزان و دقیق بوده، با اندازه گیری میزان ماده ای موسوم به "فنیل آلانین" در یک لکه خون خشک شده بر روی کاغذ صافی انجام می شود.

بعلاوه انجام تست های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه براحتی امکان پذیراست.

 

بطور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می گیرند:

1- اختلالاتی که در آنها سوخت وساز بدن ( به منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و در نتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده، غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می نماید. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند. مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomal disorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال و یا فرآیندهای داخل سلولی.

2- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسیرهای متابولیكی واسطه ای بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می شود (زیرا این مواد نمی توانند بصورت طبیعی به مصرف برسند). مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه

3- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز می باشد. این بیماریها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.

 

نحوه توارث بیشتر این اختلالات به صورت اتوزومال مغلوب است، یعنی:

- یعنی برای بروز بیماری باید یک کپی از ژن معیوب از هر والد به بیمار منتقل شود، 

- در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود،

- در ازدواج های فامیلی (Consanguineous marriage) بیشتر دیده می شود،

- در جوامعی که ضریب درون همسری بالایی دارند (Inbreeding coefficient) یعنی احتمال به ارث بردن یک جفت آلل توسط یک فرد از جد خود از طریق 
والدین بالاست (مثل ایران) بیشتر دیده می شود، 

- والدین ناقل ژن معیوب شانس 25% برای داشتن یک نوزاد بیمار دارند،

 (به غیر از بیماری فقدان اورنیتین ترانس کاربامیلاز  که جزو اختلالات سیکل اوره می باشد و  ژن آن بر روی کروموزوم X قراردارد و 
نقص این آنزیم یک بیماری وابسته به جنس و غالب می باشد).
در یک سوم بچه های مبتلا به بیماری های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی و یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به نظر می رسد و علائم بیماری معمولاً بعد از یک سال یا دیرتر بروز می کنند.

علائم معمولاً بدنبال عفونت های ویروسی، تب و یا اسهال شدید بروز می کنند. زیرا دراین شرایط میزان تجزیه پروتئین های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می یابد و ظهورعلائم این بیماریها شتاب می گیرد. این حملات می تواند خود به خود بهبود یابد و یا نیازمند مراقبت های شدید باشند. ممکن است این حملات بدنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروز نمایند.

 

مفهوم بیومارکرهای اولیه و ثانویه در غربالگری نوزادان

بیومارکرها مولکول هایی هستند که به طور طبیعی نیز در مایعات بدن وجود دارند و اندازه گیری آن ها می تواند برای بررسی فرآیندهای بیولوژیکی نرمال، وضعیت بیماری و یا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گیرد. بیومارکرهای اولیه متابولیت هایی هستند که در مسیر بیوشیمیایی یک فرآیند وطی یک بیماری خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخیصی پیدا می کنند. در حالیکه بیومارکرهای ثانویه، موادی هستند که تغییراتشان افزایش احتمال ابتلا به یک بیماری متابولیک را مطرح می نماید. این مارکرها بیشتر بصورت نسبت میان آنالیت ها نشان داده می شوند.

 

علایم بالینی عمومی اختلالات

تشخیص بالینی بیماریهای متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماریهای دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری های متابولیک معمولاً در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه به عفونت خون یا بیماریهای مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهائی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند. ولی معمولاً اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌گردند. بیماری های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می توانند منجر به عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.

1- تظاهرات: عمومأ به صورت ضعف، سستی و کما بروز می کنند. در این گروه معمولأ یک دوره بی علامت وجود دارد که بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یک دوره بی علامتی، نشانه هایی همچون بی اشتهایی، بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلالاتی در تنفس و ریتم قلب بصورت کاهش تعداد ضربان قلب بوجود می آید. هیپوترمی (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، برشهای عضلانی و نهایتأ کما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پدیدار می شوند.

2- تشنج: تشنج بصورت ایزوله (=تنها علامت) در بیماریهای متابولیك بسیار نادر است و صرفاً در تشنج وابسته به کمبود پیریدوكسین (ویتامین B6)، فولیك اسید، بیوتین و سوءجذب مادرزادی منیزیم دیده می شود كه همگی درمان پذیر هستند. در حالی كه در سایر بیماریهای متابولیك، تشنج اغلب با هیپوگلیسمی (=کاهش قند خون)، كاهش سطح هوشیاری و كما همراه می باشد.

3- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی های عضلانی بروز می کند.

4- دیسمورفیسم ومالفورماسیونها (بد شکلی و ناهنجاری) : برخی از بیماریهای متابولیك با دیسمورفیسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر می كنند.

5- تظاهرات كبدی: بیشتر به صورت نارسایی كبدی بروز می کند که علائم آن شامل زردی، افزایش آنزیم های کبدی، مرگ سلولهای كبدی، هیپوگلیسمی و تجمع مایع در حفره شکم می باشد.

6- تظاهرات قلبی: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلانی می باشد، عمدتاً در اختلالات اسیدهای چرب دیده میشود. گاهی علائم قلبی تنها بصورت آریتمی یا اختلالات سیستم هدایتی قلبی دیده می شود.

7- هیپرآمونمیا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوی اصلی افزایش آمونیاك است و در راس تشخیصهای افتراقی آن، اختلالات سیكل اوره و ارگانیك اسیداوری ها قرار دارند. زمان بروز هیپرآمونمیا كلید تشخیصی در برخی از بیماریهاست. بعنوان مثال در كمبود آنزیم پیرووات كربوكسیلاز و گلوتاریك اسیدوری تیپ 2 ممكن است در 24 ساعت اول عمر، هیپرآمونمی ظاهر شود. در حالی كه در اختلالات سیكل اوره معمولا پس از 24 ساعت اول و بدنبال تغذیه، افزایش آمونیاك مشاهده می شود. باید توجه داشت كه هیپرآمونمیا مختص بیماریهای متابولیك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادی و اختلال كاركرد كبد هم دیده شود.

8- اسیدوز متابولیك: اسیدوز به حالتی اطلاق می شود که در آن pH خون به کمتر از 7.35 کاهش می یابد. این حالت می تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) یافته شایع بسیاری از بیماریهای متابولیك است .

9- هیپوگلیسمی (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابولیسم پروتئینها، كربوهیدراتها و اسیدهای چرب، كاهش قند خون مشاهده می گردد كه در راس آنها به GSD (Glycogen Storage Disease) می توان اشاره كرد. وجود یا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق این بیماریها كمك می نماید.

10- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه

11- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)

12- تظاهرات گوارشی: به صورت بی اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب

 

بعضی از بیماریها علائم اختصاصی دارند مثل بی رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا می باشد، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب ماندگی ذهنی.

شیوع بیماریها

بطور کلی این بیماریها از نظر شیوع به دستجات ذیل تقسیم می شوند:

1- شایع (common): مثل بیماری فاویسم (یا کمبود آنزیم G6PD) با شیوع 1:100

2- نسبتأ شایع ولی هنوز نادر (relatively more common but still rare): مثل کم کاری مادزادی تیروئید با شیوع 1:4000، فنیل کتونوریا با شیوع بین 1:6000 الی 1:10000 (در ایران شیوع 1:5000 است)، اختلالات سیکل اوره با شیوع 1:8000، پرکاری مادرزادی غده آدرنال 1:10000 الی 1:18000 و میزان بروز کلی اسیدمی‌های آلی 1:20000

3- نادر (rare): مثل گالاکتوزومی با شیوع 1:40000 الی 1:60000، کمبود آنزیم بیوتینیداز با شیوع 1:60000 و کم خونی داسی شکل 1:40000

4- خیلی نادر (very rare): مثل بیماری ادرار شربت افرا با شیوع 1:180000 و هموسیتئینوریا با شیوع 1:250000 و اختلال در بازجذب کارنیتین 1:250000

5- بی نهایت نادر (extremely rare): کمتر از 1:1000000

نکته: اگر شیوع یک بیماری 1:1000 باشد، نشان دهنده آن است که شیوع ناقلین آن 1:500 خواهد بود.

 

به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران و همینطور بالا بودن ضریب درون همسری (عبارت است از احتمال به ارث بردن یک جفت آلل توسط یک فرد از جد خود از طریق والدین)، تقریباً از هر 500 تا 600 نوزاد، یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به‌دلیل عدم‌ تشخیص به موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند.

- میزان کل ازدواج فامیلی 38.6% و ضریب درون همسری در ایران 0.0185

- ضریب درون همسری در کانادا 0.00004 تا 0.0008

- ضریب درون همسری در آمریکا 0.001 تا 0.005

- ضریب درون همسری در عربستان سعودی 0.024

بنابراین بطورکلی اختلالات متابولیك مادرزادی به تنهایی بیماریهای نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع می باشد.

 

درمان

هدف اصلی درمان در این بیماریها موارد ذیل می باشد:

- سعی در جلوگیری از تجمع ماده سمی در بدن و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.

- خروج ماده سمی انباشت شده در بدن با روش هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های سمی)، تعویض خون، دیالیز و یا همودیالیز

- درمان با ویتامین ها به عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه های مرتبط و افزایش متابولیسم

- تجویز دوز بالای گلوکز به منظور کاهش مصرف پروتئین ها و اسیدهای چرب

- آنزیم درمانی، ژن درمانی

 
دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**

* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی

** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی

آزمایشگاه نیلو