آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت نوزدهم – متیل مالونیک اسیدمیا)

در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از اختلالات دیگری که در این تست مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی افزایش سطح متیل مالونیک اسید خون می پردازیم.

بیماری متیل مالونیک اسیدمیا و یا متیل مالونیک اسیدوریا

افراد مبتلا به این بیماری، در هضم برخی اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب موجود در غذای روزانه خود، با مشکل مواجه می شوند. این مشکل فرم کلاسیک و شایعی از "ارگانیک اسیدمی" است، که از ژنوتیپ‌های مختلفی نشات می‌گیرد و همگی آنها عموماً در اوایل دوران نوزادی تشخیص داده می‌شوند و با انسفالوپاتی پیشرونده و هیپرآمونمی (افزایش آمونیاک) ثانویه مشخص می‌گردند. این بیماری در صورت عدم تشخیص یا درمان مناسب می‌تواند به مرگ بیمار بیانجامد.

فرم‌های ارثی متیل مالونیک اسیدمی (که عامل 60% موارد متیل مالونیک اسیدمیا می باشند) باعث اختلال در مسیر متابولیکی تبدیل متیل مالونیل کوآنزیم آ به سوکسینیل کوآ می‌شوند. این تبدیل با شرکت آنزیم متیل مالونیل کوآ موتاز (که ژن کد کننده آن MUT است) انجام می‌شود. برای این واکنش حضور ویتامین B12 نیز ضروری است. جهش‌هایی که باعث اختلال در متابولیسم ویتامین B12 یا نقل و انتقال این ویتامین می‌شوند نیز منجر به بروز متیل مالونیک اسیدمی می‌گردند.

کمبود اکتسابی ویتامین B12 یا سیانوکوبالامین نیز می تواند منجر به ایجاد متیل مالونیک اسیدمیای اکتسابی شود.

چهار اسید آمینه ای که در بیماران مبتلا به متیل مالونیک اسیدمی به درستی هضم نمی شوند عبارتند از: ایزو لوسین ، والین ، متیونین و ترئونین. این اسیدهای آمینه در تمامی غذاهای حاوی پروتئین یافت می شوند. این پروتئینها در گوشت، تخم مرغ و دیگر محصولات لبنی به مقدار بیشتر و در آرد، غلات و برخی میوه ها و سبزیجات به مقدار کمتر یافت می شوند.

موارد نادری از متیل مالونیک اسیدمیا وجود دارند که ناشی از وقوع موتاسیون در ژن متیل مالونیل کوآ اپی مراز (ژن MCEE) می باشند.



متابولیسم:

در ابتدای این مسیر پروپیونیل کوآ وجود دارد که از طریق چندین منبع تولید می شود:

- بعنوان یک محصول ناشی از بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربنه

- بعنوان یک محصول ناشی از متابولیسم ایزولوسین و والین

- بعنوان یک محصول ناشی از آلفا- کتوبوتیریک اسید(که ناشی از کاتابولیسم (= سوخت) متیونین و تره اونین می باشد)،

- بعنوان یک محصول جانبی در زمان متابولیسم تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی



بعد از تولید پروپیونیل کوآ مراحل بعدی متابولیسم عبارتند از:

1- تبدیل propionyl-CoA به (S)-methylmalonyl-CoA تحت اثر آنزیم propionyl-CoA carboxylase که یک آنزیم وابسته به بیوتین (ویتامین B7 و یا ویتامین H) می باشد. این واکنش در حضور بی کربنات و ATP انجام می شود.

2- سپس (S)-methylmalonyl-CoA تحت اثر آنزیمracemase methylmalonyl-CoAبه (R)-methylmalonyl-CoA تبدیل می گردد،

3- سپس (R)-methylmalonyl-CoA تحت اثر آنزیم methylmalonyl-CoA mutase (که یک آنزیم وابسته به کوبالامین است) به succinyl-CoA تبدیل می شود.



نقش توارث در متیل مالونیک اسیدمیا

این نقص معمولاً از الگوی وراثتی اتوزومال مغلوب پیروی می‌كند. در این الگو بیماران مبتلا باید دو كپی (= نسخه) از ژن جهش یافته داشته باشند تا علائم بیماری در آنها بروز کند. افرادی كه دارای یك ژن معیوب هستند، ناقل خوانده می‌شوند و علائم بیماری را نشان نمی‌دهند، اما می‌توانند ژن معیوب را به فرزندان خود منتقل كنند. وقتی هر دو والد ناقل باشند، 25% احتمال تولد کودک سالم، 50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به متیل مالونیک اسیدمیا در هر بارداری برای آنها وجود دارد.

شیوع متیل مالونیک اسیدمیا

شیوع این بیماری در ایالت متحده آمریکا در حدود 1 مورد در هر 50-32 هزار تولد زنده است. متیل مالونیک اسیدمی در تمامی نژادهای قومی سرتاسر جهان دیده می شود. شیوع بیشتر این بیماری در نژاد، قبیله، موقعیت جغرافیایی و یا کشور خاصی گزارش نشده است (به غیر از ژاپن که شیوع آن 1 به 5 هزار تولد زنده گزارش شده است). اما پیش‌بینی می‌شود شیوع این بیماری در کشورهایی همانند ایران، که ازدواجهای فامیلی در آنها رایجتر بوده و از طرفی ضریب درون همسری بالایی دارند، بیشتر باشد ( این ضریب عبارت است از احتمال به ارث بردن یک جفت آلل توسط یک فرد از جد خود از طریق والدین).

علائم بالینی متیل مالونیک اسیدمیا

این بیماری طیفی از تشخیص‌ها، پیش آگهی‌ها و اقدامات درمانی را در بر می گیرد که با توجه جهش ژنتیکی ایجاد کننده فرم ارثی بیماری، مورد توجه قرار می‌گیرند.

متیل مالونیک اسیدمی در کودکان اثرات متفاوتی دارد. بسیاری از کودکان مبتلا، علایم بیماری را در اولین روزهای زندگی خود نشان می دهند، در حالیکه برخی دیگر ممکن است علایم بیماری را چند سال بعد بروز دهند. در برخی از بیماران هیچ علامتی مشاهده نمی شود.

بطور کلی علائم این بیماران در دوره های مختلف زندگی به شرح ذیل است:

بدو تولد: طبیعی

دوره نوزادی: بروز چهره کلاسیک ارگانیک اسیدوری بصورت استفراغ، کتونوری، اسیدوز، از دست دادن آب و الکترولیت ها، کاهش قند خون و تشنج. بدنبال تشنج و عدم درمان خواب آلودگی پیشرونده به سمت اغماء و مرگ دیده می شود.

دوره شیرخوارگی: بروز حملات راجعه تیپیک ارگانیک اسیدوریا که بدنبال عفونت و یا مصرف بیش از حد پروتئین رخ می دهد و ظهور علائمی مانند: تشنج، هایپرآمونمیا، استفراغ مکرر، ضریب هوشی احتمالأ طبیعی، اختلال رشد قدی، عدم وزن گیری، عدم رشد دور سر، تاخیر تکامل، بی اشتهایی شدید، عفونت کاندیدایی بصورت ترک وقرمزی گوشه دهان و چشم، عفونتهای مکرر، کاهش پلاکت، نوتروفیل ها و کم خونی در یک ماهگی، کاهش شدید تونوس عضلانی، دیستونی و ضعف شدید، تاخیر تکامل، کوچک شدن مغز، ضعف اسپاستیک همه اندامها، یافته های مشخص در صورت (مثل پیشانی بلند، پل بینی پهن، چینهای اپی کانتال و دهان سه گوش).

دوران کودکی، نوجوانی و بزرگسالی: علائم عصبی واضح مثل ضعف و وابستگی به صندلی چرخدار، اسپاسم (=گرفتگی) های حاد غیر ارادی در پاها، پوکی استخوان و شکستگی استخوانها، التهاب حاد لوزالمعده، بزرگی کبد با آزمونهای عملکرد کبدی طبیعی، اختلال در عملکرد کلیه ها و اسیدوز توبولی کلیوی مزمن، افزایش اسید اوریک، نفروپاتی و نارسایی کلیه، آتروفی عصب بینایی و بروز کوری در چند ماه قبل از مرگ در اوایل ده بیست زندگی.

در بیماران متیل مالونیک اسیدمی حملات ناگهانی و پیش بینی نشده ای از بیماری دیده می شود. این حملات ناگهانی بحرانهای متابولیکی نامیده می شوند.

علایم بحرانهای متابولیک عبارتند از:

کم اشتهایی
استفراغ
احساس ضعف و خواب آلودگی
سستی ماهیچه ها و مفاصل
مشکلات ناشی از عدم درمان بحرانهای متابولیک عبارتند از:

مشکلات تنفسی
تشنج
سکته عقده های قاعده ای و دیستونی حاد
کوما و دیگر عواملی که ممکن است منجر به مرگ شوند
دلایل احتمالی ایجاد بحران متابولیکی:

دریافت مقدار زیادی پروتئین
بیماری و یا عفونت
گرسنگی طولانی
طی رویدادهای استرس زا همچون عمل جراحی
حملات بحرانهای متابولیک، کودک ممکن است بدون مشکل باشد، با این حال در بسیاری از کودکان علایم بیماری دیده می شود . در برخی از مبتلایان، هیچگاه بحران متابولیکی دیده نمی شود اما این افراد در درازمدت علایم بیماری را بروز خواهند داد.
چنانچه این بیماران تحت درمان واقع نشوند، دچار آسیبهای مغزی و عصبی خواهند شد که می تواند باعث عقب ماندگی ذهنی کودک و یا مشاهده حرکات غیر ارادی در وی گردند. مرگ زودهنگام پایان راه اغلب کودکان درمان نشده است. در تعداد کمی از مبتلایان، هیچ علامتی مشاهده نمی شود.
غربالگری
طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به آسیل کارنیتن ها اندازه گیری می شود (از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از C3 و یا propionylcarnitine نام برد)، که بعنوان مارکرهای اولیه غربالگری متیل مالونیک اسیدمیا محسوب می گردند.
در صورتی که درغربالگری نتیجه تست فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یك تا دو روز بعد با خونگیری مجدد تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی، میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهند کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تائید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز با محاسبه نسبت های زیر چک می شود:
افزایش C3/C2، C3/C16، C3/Met، C4DC، C3/C0، Gly و C3/C4 مشاهده می شود.
در صورت مشاهده افزایش نسبت های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و به صورت "مشکوک" از نظر متیل مالونیک اسیدمیا گزارش و انجام تست های تائیدی یا تشخیصی برای تائید تشخیص بیماری وی توصیه می گردد.

تست های تشخیصی متیل مالونیک اسیدمیا

انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ی پلاسما به روش HPLC: احتمال مشاهده افزایش گلایسین و آلانین وجود دارد.
انجام تست Total carnitine، Free carnitine و متیل مالونیک اسید در خون،
اندازه گیری متیل مالونیک اسید در مایع مغزی- نخاعی و مشاهده افزایش آن
اندازه گیری آمونیاك: افزایش سطح آمونیاک در بچه های کمتر از یک سال مشاهده می شود.
اندازه گیری فعالیت آنزیمی: فعالیت آنزیم را می‌توان از طریق بیوپسی كبد و پوست مورد سنجش قرار داد.
انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار: برای مشاهده افزایش متیل مالونیک اسید، اسید 3 هیدروکسی پروپیونیل و اسید متیل سیتریک.
انجام تست های ژنتیکی: ژن‌های درگیر در این اختلالات از جمله ژن MUT، MMAA, MMAB و یاMMADHC و جهش‌های آنها قابل شناسایی می باشند. سه ژن اخیر در عملکرد صحیح آنزیم متیل مالونیک کوآ موتاز نقش مهمی دارند.

عمومی ترین یافته های آزمایشگاهی عبارتند از:
وجود کتونها در ادرار
افزایش سطح گلایسین در خون و ادرار
افزایش سطح برخی مواد سمی در خون
افزایش مواد اسیدی خون یا اسیدوز متابولیکی
افزایش متیل مالونیک اسید در خون و ادرار
کاهش پلاکت خون
افزایش آمونیاک خون
افزایش پروپیونیک اسید در خون و ادرار
کاهش گلبولهای سفید خون
10. کم خونی

تشخیص متیل مالونیک اسیدمیا قبل از تولد
با بررسی فعالیت آنزیم های مذكور در آمنیوسیت ها و یا پرزهای کوریونی می توان بیماری را قبل از تولد تشخیص داد. در صورت وجود جهش در هر دو والد، از بررسی DNA جنین برای تشخیص قبل از تولد نیز می‌توان استفاده نمود.

درمان متیل مالونیک اسیدمیا قبل از تولد
روش اصلی درمان، در کودکانی که به درمان با ویتامین B12 پاسخ می دهند، تزریق ویتامین B12 به صورت هیدروکسی کوبالامین یا سیانو کوبالامین خواهد بود. تزریق ویتامین B12 می تواند از بروز علایم بیماری در این افراد جلوگیری کند. حدودا 90% کودکان مبتلا به نقص کوبالامین A ، به تزریق ویتامین B12 پاسخ می دهند و در حدود 40% از بیماران مبتلا به نقص کوبالامین B با این روش درمان می شوند. پزشک کودک شما ممکن است بصورت موقت از درمان با ویتامین B12 استفاده کند تا تاثیر آن را در روند درمان بررسی نماید.
برای بررسی اثر بخشی درمان از اندازه گیری روزانه متیل مالونیک اسید در ادرار (طی 5 روز) استفاده می شود (میزان نرمال آن کمتر از 5 mg/24hrs می باشد).
برای کودکان مبتلا به MMA استفاده از L-Carnitine می تواند مفید باشد. این دارو ماده طبیعی و مفیدی است که به تولید انرژی در بدن کمک می نماید. همچنین به بدن کمک می کند تا از مواد مضر رهایی یابد. پزشک به شما خواهد گفت که آیا کودک شما به دریافت آن نیاز دارد یا خیر. برخی آنتی بیوتیکهای خوراکی می توانند به کاهش متیل مالونیک اسید در روده کمک کنند. پزشک به شما خواهد گفت که آیا کودکتان به آنتی بیوتیک خاصی نیاز دارد یا خیر.
کودکانی که علایم بحران متابولیک دارند، باید در بیمارستان تحت درمان قرار گیرند. در هنگام بحران متابولیک، کودک شما ممکن است به داروهایی همچون بی کربنات (به صورت داخل وریدی) نیاز پیدا کند (این دارو به کاهش سطح مواد اسیدی خون کمک می نماید). گلوکز نیز اغلب به صورت وریدی به بیمار داده می شود تا از تجزیه پروتئینها و چربیهای ذخیره ای بدن جلوگیری شود. به یاد داشته باشید که هیچ دارویی را بدون مشورت با پزشک استفاده نکنید.
کودکان مبتلا به MMA در هنگام بیماری، باید مقادیر بیشتری مایعات و غذاهای حاوی کربوهیدرات مصرف کنند. بسیاری از این کودکان در طول هر دوره بیماری نیازمند درمان در بیمارستان خواهند بود، تا از بروز هر گونه مشکل جسمی در آنها جلوگیری شود. در برخی از بیماران، پیوند کبد، کلیه و یا هردو می تواند مفید باشد.

رژیم غذایی کم پروتئین، غذاهای طبی و شیر خشکهای خاص
یک برنامه غذایی حاوی مقادیر کم اسیدهای آمینه لوسین، والین، متیونین و ترئونین و با حداقل مقدار پروتئین توصیه می شود. اغلب مواد غذایی موجود در رژیم فوق از دسته کربو هیدراتها (نان، غلات، ماکارونی) و میوه ها و سبزیجات و غیره خواهند بود. کربو هیدراتها انواع مختلفی از قندها را به بدن می رسانند، که بدن آنها را صرف تولید انرژی خواهد کرد. رژیم غذایی پر کربوهیدرات و کم پروتئین می تواند از بحران متابولیکی جلوگیری کند.
غذاهایی که حاوی پروتئین بالا بوده و باید از رژیم حذف و یا مقدارشان محدود گردد، عبارتند از:
شیر و سایر فرآورده های لبنی، گوشت، مرغ، ماهی، تخم مرغ، سبزیجات خشک شده، باقلا خشک شده و مغزها (بادام، پسته، گردو و غیره). بسیاری از میوه ها و سبزیجات مقدار کمی پروتئین دارند و می توانند به مقدار معینی استفاده شوند.
بخاطر داشته باشید نباید پروتئین را کلاً از رژیم غذایی کودک حذف کنید زیرا کودکان MMA به مقداری پروتئین برای رشد مناسب نیز نیازمندند به همین خاطر متخصص تغذیه، رژیم غذایی مناسبی را برای رشد کودک شما طراحی خواهد نمود. کودک شما به این رژیم مناسب غذایی، در طول زندگی خود نیازمند خواهد بود. علاوه بر این رژیم غذایی کم پروتئین، ممکن است به کودک شما شیر خشک های خاصی نیز تجویز شود. این شیر خشک ها، حاوی مقادیر مناسب پروتئین و دیگر مواد غذایی لازم برای رشد کودک خواهند بود. پزشک به شما خواهد گفت که کدام شیر خشک و چه مقدار از آن برای کودک شما مناسب است.
همچنین غذاهای طبی کم پروتئین خاصی بصورت آرد، ماکارونی و برنج تهیه شده اند که مناسب افراد MMA می باشند. متخصص تغذیه به شما خواهد گفت که چگونه می توانید از این غذاها در برنامه غذایی کودک خود استفاده کنید.

پیش آگهی اختلال متابولیک نوزادان
کودکانی که قبل از بروز بحران متابولیکی از درمان فوری و مداوم بهره مند می شوند، ممکن است از زندگی طبیعی برخوردار گردند. به طور کلی هر چه درمان زودتر آغاز شود، نتیجه بهتری در پی خواهد داشت. کودکانی که به درمان با ویتامین B12 پاسخ می دهند، در صورت پیگیری درمان، رشدشان طبیعی خواهد بود. کودکانی که درمان آنها تا شروع علایم بیماری آغاز نشده باشد، اغلب از مشکلات یادگیری رنج خواهند برد. در تعدادی از کودکان علیرغم درمان، برخی تاثیرات بلند مدت بیماری همچون مشکلات یادگیری و عقب ماندگی ذهنی دیده می شود. همچنین تشنج، حرکات غیر ارادی و غیر طبیعی و از کار افتادگی کلیه نیز در برخی از این کودکان مشاهده می شود.


نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص:
باید به والدین این گونه بیماران آموزش داده شود که نیاز به درمان مادام العمر بوده و رعایت نکات تغذیه ای این بیماران برای برخورداری از یک روند رشد، سلامت و تکامل طبیعی اجباری می باشد.
این بیماران باید توسط یک متخصص بیماریهای متابولیک تحت مراقبت منظم قرار گیرند.
پیگیری درازمدت بیماری باید به والدین توصیه شود تا وضعیت نوزاد همیشه در حالت سالم قرار گیرد. مشورت با گروهی از مشاورین شامل متخصص اطفال، ژنتیک و تغذیه نیز باید صورت بگیرد و والدین باید بدانند که کوچکترین تخطی از رژیم غذایی می تواند مرگ فرزندشان را به همراه داشته باشد.
مشاوره ژنتیک برای تشخیص مولکولی بیماری و تعیین ریسک ابتلاء فرزند بعدی (در صورت داشتن تصمیم به بارداری در آینده) توصیه می شود.
باید توجه شود که متیل مالونیک اسید تراتوژن نبوده و مادران مبتلا می توانند یک حاملگی طبیعی داشته باشند.